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重庆食堂承包商:吃太咸真的会傻!高盐饮食会导致认知障碍
来源: | 作者:pmo7f2832 | 发布时间: 6天前 | 17 次浏览 | 分享到:
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  又看到《自然》最新发表的这篇文章,不由得开始为自己担心。

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  纽约威尔-康奈尔医学院科学团队的研究结果表明:高食盐摄入竟然会导致认知障碍。

  Part 1 研究目的

  从题目即可看出文章的3个关键词:高盐、认知障碍、tau磷酸化。

  熟悉相关专业的朋友们立马就可以联想到以下两点:高盐-高血压;tau磷酸化-阿尔茨海默病[1]。

  由此,脑袋中关于这篇文章的大概印象就变成了:高盐-血流动力学-tau磷酸化-认知障碍(AD)。

  下面我们就来读一读这篇文章,看看是否和我们的猜测一致。

  Part 2 方法及结果

  作者将小鼠分为两组,一组给予高盐饮食(HSD),一组正常饮食作为对照(ND)。

  首先,作者检测了两组小鼠皮质区(CTX)及海马区(HIPP)内tau蛋白磷酸化的水平,发现HSD组小鼠总tau蛋白水平未见明显变化,但磷酸化水平明显增高,且不管是tau的磷酸化水平,还是小鼠的记忆功能,均随着HSD时间的延长逐渐与对照组拉开差距:

  在阿尔茨海默病中,引起神经元死亡的关键原因是tau蛋白不溶解,异常沉积在细胞内,从而导致神经纤维缠结,细胞变性死亡[1-3]。

  因此,作者依据溶解度的不同,利用RAB、RIPA、FA依次检测易溶、少溶及难溶的tau蛋白水平,结果表明,HSD确实导致了tau蛋白溶解度的下降:

  以上简单论证了HSD与tau过度磷酸化导致认知障碍之间的关系,那么HSD引起tau磷酸化的机制是什么呢?

  已有文献表明,高盐饮食可以诱导Th17淋巴细胞介导的肠源性适应性免疫反应,进而促使循环中IL17增多,抑制了内皮细胞一氧化氮合酶(eNOs)的活性,从而引起NO合成减少[4]。

  NO产生于L-精氨酸(L-Arg)的代谢过程中,在给予L-Arg之后,HSD引起的tau过度磷酸化及小鼠记忆功能减退的现象得到逆转,表明HSD削弱认知的能力对NO有很强的依赖性:
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  NO是调节微循环血流量的重要成分,可舒张毛细血管,增加脑血流。

  HSD诱导的NO含量降低导致血管舒张障碍,脑血流灌注量(CBF)减少约25%[4]。

  神经元的活性维持需要较多的能量,由血液输送的氧气及葡萄糖因CBF的降低而减少,势必会对脑细胞的能量代谢产生影响。

  但经过机体的代偿,此种能量短缺尚未引起明显的神经元活性改变,也不足以削弱认知功能[5, 6]。

  因而,作者在“HSD-NO-tau磷酸化-认知削弱”这条关系链中并未将重点聚焦于血流动力学,反而从现象出发,针对性研究影响tau磷酸化的因素是否是由HSD及NO介导。

  细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)是tau磷酸化的主要激酶之一,需要与P35结合才能充分发挥活性。

  而神经钙蛋白酶(calpain)可将P35切割成p25,P25与CDK5结合后造成CDK5异常激活,从而导致tau的过度磷酸化。

  因此,作者检测了HSD组小鼠中calpain、P25、P35及CDK5的表达水平与酶的活性,发现除calpain的表达量未见明显差异外,calpain与CDK5均明显激活,且P25/P35增多,CDK5的表达量也升高。

  当给予L-Arg后,以上由HSD诱导的差异均得到逆转,由此说明“HSD-NO-calpain-CDK5-tau磷酸化”这条关系链初步成立:

  calpain很神奇,它是一种钙依赖性的酶,一旦被钙离子激活后,基本只有两条途径可以抑制它的活性:一是内源性的钙抑素,二是NO诱使其亚硝基化。

  因HSD组calpain的表达量没有明显变化,但酶激活水平升高了,故而作者就想,是不是HSD引起的NO减少导致了calpain无法亚硝基化,进而使酶处于持续激活状态,不断地将P35转变为P25呢?

  因此,作者又检测了一下该酶的亚硝基化水平,发现HSD小鼠体内亚硝基化的calpain确实是降低的,以上假设成立:
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  最后,作者做了一个rescue实验,分别在tau-/-小鼠及注射tau抗体的小鼠中检测了ND组与HSD组学习记忆功能和CBF水平,发现没有了tau,HSD依然会导致CBF降低,但并不影响小鼠的学习记忆功能,说明HSD确实是主要通过tau来影响认知,且稍微降低的CBF完全可以被机体代偿,这与前人的实验结果相一致。